一文领会：HBV相干肝细胞癌患者抗病毒药物的挑选

环球性肝癌发病率呈上升趋势，天下卫生格局预计2030年将有超过100万患者死于肝癌[1]。 肝细胞癌(HCC )在原发性肝癌中约占90%[2]。 在环球范围内，50 %~70 %的HCC是凯丽环球由HBV的习惯引起的，大规模的整体发生在东亚和撒哈拉以南的非洲地区[3]。 由于肝癌隐匿，除非首诊时少于30%的患者采用适应性根治调节，否则系统抗肿瘤调节在中晚期肝癌的调节过程中起着主要影响。

HBV干预HCC患者抗病毒调节是延缓疾病进展、避免HCC复发、缩短病程的主要关节。 HCC复发分为早期(术后2年内)或晚期复发(术后2年后)。 早期复发多由原发灶转移，侵犯性肿瘤血管浸润导致肝内复发或肝癌切除术中肿瘤转移。 晚期复发多由肝软化根发生新肿瘤引起。 HBV DNA的活跃复制被认为是HCC复发的独立安全因素[4]，抗HBV调节可缩短HBV干预HCC患者的存在时间[5]。 对HBV干预HCC患者进行抗病毒调节的主要目的是避免HBV的再活化，提高HCC复发的紧迫性，这两者是调节肝癌后发生率和病死率的主要因素[3]。

我Calerie国每年公布的《耐性乙型肝炎防治指南(2019版)》 [6]、《HBV/HCV相干肝细胞癌抗病毒调节各人共鸣》 [7]和《原发性肝癌诊治指南(2022年版)》 [8]均夸大了美商凯丽抗病毒调节在处理HBV相关HCC患者中的重要性。 因此，在HBV相关HCC患者分析处理过程中应重视抗病毒药物的合理利用。 本文就HBV干预HCC患者抗病毒药物的选择进行综述。

1HBV干预HCC的发病机制

HCC的分子发病机制因分支的基因毒性损害和疾病而异。 在乙型肝炎(CHB )耐药患者的肝脏中，对继发性HBV感染的免疫反应可能会导致永久性炎症和损害，最终导致肝细胞更生、纤维化、瘢痕化。 缩短的纤维化反应伴随单个缺氧、血管天生及结构组织扭曲，最终导致肝脏逆行的组织改革及失代偿期肝软化。 在此过程中，HBV DNA不断复制、整合到宿主基因组中，推动代谢紊乱、炎症反应及氧化损伤共存，进而导致遗传不稳定和细胞增殖及凋亡耐受标记失衡。 这些都是CHB患者产生HCC的生物启动力[9]。

HBV是一种DNA病毒，整合在宿主肝细胞DNA中的介导变异可能导致基因极度表达。 插入诱变最常见的部位位于TERT煽动子内，端粒酶适度表达。 端粒酶起到维持端粒长度的作用，端粒酶的异位活化使细胞受损，避免了漏洞，赶紧转移到细胞上。 此外，HBV DNA可能导致随机遗传和染色体损伤、染色体移位、细胞癌基因激活及抑癌基因失活，导致细胞增殖、凋亡平衡。 高达70%的HBV插入编码了一个蛋白质基因，该基因对于掌握细胞标志物的转导、增殖和激活至关重要。 随着肝细胞的频繁再生，HBV的x、pre-S和s基因往往整合到宿主d美商凯丽的NA中，促进细胞内HBV编码蛋白的表达。 病毒蛋白如HBV X蛋白可使宿主对化学致癌物敏锐，或使细胞癌基因(如c-myc )改革，经正向影响调节元件反向激活许多细胞煽动子[10]。 与HBV相关的HCC产生相关的宿主基因表达改革可能也介导了表观遗传改变，席卷了极度的DNA甲基化、组蛋白乙酰化、染色质重塑、转录把握以及非编码RNA的分裂表达等[11-13]。

抗病毒调节对HBV干预HCC患者预后的作用

HBV相关性HCC患者死亡的主要原因除肿瘤因素外，还与耐药肝功能萎缩、消化道出血、肝性脑病等肝病的临床问题有关，对这些问题的挖掘与HBV复制有较好的相关性。 因此，HBV干预HCC患者抗病毒调节不仅有助于提高HCC调节后的复发率，而且有助于增加肝功能损伤、保险及其他分析调节动机，以及患者总体存在率。

越来越多的证明，抗病毒调节对HBV干预HCC患者根治性术后肿瘤复发相当主要[14]。 2012年，吴春英团队[15]在JAMA发表了争论。 HBV干预HCC患者根治性术后应用核苷(酸)一致物(NAs )调节与肿瘤复发的干预性。 将接受根治性手术调节的4569例HBV干预HCC患者分为术后接受NAs调节组(n=518 )和未接受NAs调节组(n=4051 )。 重现显示，NAs对HBV干预HCC患者行根治性手术后，肿瘤即将复发，可改善患者生存率。 笔者团队[16]于2016年争论了NAs调节对HBV干扰HCC的作用。 重现显示，NAs可以提高HBV干扰HCC的重要水平，后续的NAs调节是HBV干扰HCC患者生存期缩短的主要因素。 一组分解[17]争论抗病毒调节对HBV干预性肝癌患者根治性手术后肿瘤复发率、肝萎缩干预症死亡率及总体死亡率的作用。 重现显示，与未采用抗病毒调节的患者相比，抗病毒调节可提高HBV干预HCC患者的术后复发率(41 )。

2013年，Yin等[18]报道随机对照考察(RCT )，评估NAs调节对HBV干预HCC患者的术后局部作用，并与同时公布的检测数据进行整合，评估术后采用抗病毒调节的患者HCC复发及干预仙逝的抑制此外，在HBV DNA水平高(104 IU/mL )及水平低(104 IU/mL )的患者中发现了这种作用。 从那以后，陆续大样本量的单焦点RCT[19-22]再次揭示了这些电台。 席卷15场争论的meta分解[23]包括在8060例患者中，对HBV干预HCC患者进行分解后，NAs抗病毒对患者

复发和总体存在率的作用。提醒与未选择NAs抗病毒调节患者比拟，肝癌术后选择NAs调节1年复发率升高了59%以及3年复发率升高了37%；，1年、3年以及5年总存在率均昭著进步。NAs调节与射频融化(RFA)后HBV相干HCC患者的复发告急升高也昭著相干。今朝的证明说明，NAs抗病毒调节也许进步HBV相干HCC患者治愈性调节后的存在率并削减早期复发。瞻望他日会有更多高质量的前瞻性考察。

上述争论说明，抗病毒调节可昭著进步HBV相干HCC患者根治性切除或系统性调节后的存在率。所以，海内外各大指南也均引荐HBV相干肝癌患者手术或系统性调节前/后利用NAs调节。

3HBV相干HCC患者抗病毒药物的挑选

NAs的利用大概削减HCC复发；困扰素(IFN)类利用并没有升高无复产生存率，但大概推广患者总体存在率；对付也许切除病灶的HBV相干HCC患者，以IFN类为根底的抗病毒调节也许削减HCC复发率且进步存在率。正在HCC手术切除、RFA调节、肝移植、经肝动脉化疗栓塞术(TACE)、放射调节、分子靶向调节、免疫调节和FOLFOX4规划系统化疗等方式调节前后均须要予以抗病毒调节。

3.1   一线NAs抗病毒调节可使HBV相干HCC患者的获益更大

一项纳入607例根治性调节的HBV相干HCC患者的争论[24]，将患者分为未抗病毒组、非一线药物抗病毒组(替比夫定、阿德福韦以及拉米夫定)以及一线药物抗病毒组[恩替卡韦(ETV)或富马酸替诺福韦酯(TDF)]。了局再现3组无复产生存时光(RFS)不同为29.4、25.1以及88.2个月，一线药物抗病毒组获益度最高(P＜0.001)。另一项争论[25]再现ETV调节患者的总存在期、无失代偿存在期以及无复产生存期优于拉米夫定调节患者，提醒强效抗病毒药物应是HBV相干HCC患者的首选。其它，与其他抗病毒药物以及无抗病毒调节比拟，拥有高耐药遗传屏蔽的抗病毒药物升高了HCC复发的告急，尤为是正在基线病毒载量高的患者中[24]。

3.2   TDF与ETV可较好地升高HCC复发率，富马酸丙酚替诺福韦(TAF)与TDF如同，大概发扬更好影响

韩国粹者Choi等[26]进步了一项评估ETV与TDF对于HBV相干HCC患者根治性手术调节后HCC复发及总体存在率作用的争论，最终纳入1695例BCLC分级0或A级且术后采用ETV或TDF调节的患者。颠末宗旨性评分匹配(PSM)掉队行多因素分解，了局说明，TDF组较ETV组有更低的HCC复发率以及病去世/肝移植率，TDF是HBV相干HCC早期(HR=0.79;P=0.03)或晚期(HR=0.68;P=0.03)复发的独立损坏因素。多项争论结论均阐明了这一结论。逾越米兰规范的HCC患者正在肝切除术后展现出很高的HCC复发率。与ETV调节比拟，TDF给药昭著升高了HCC复发的告急[27]；与其他NAs比拟，利用TDF施行抗病毒调节对于CHB相干肝癌患者的总存在期以及无病存在期都有利益[28]。正在HBV相干早期HCC采用根治性肝切除术的患者中，TDF调节与ETV比拟，HCC复发告急昭著升高，尤为是晚期复发告急[29]。

不过也有争论[30]再现ETV以及TDF正在调节HBV相干HCC后复发以及仙逝方面无统计学分裂。对付采用过调节性切除的HBV相干HCC，TDF调节再现出更好的总存在期以及更好的肝功能损坏动机，但与ETV调节比拟，HCC复发率无分裂[31]。所以，TDF是否较ETV更昭著升高HBV相干HCC患者术后复发率仍然须要更大样本的临床争论来进一步阐明。

ETV、TDF以及TAF今朝被引荐算作初治乙型肝炎患者的一线抗病毒调节药物，拥有如同的高抗病毒效用以及低耐药率。假设既往采用过拉米夫定调节，随即利用ETV有很大的耐药告急。另一方面，TDF大概会作用肾功能并大概推广骨质蓬松的告急，而ETV则没有然。所以，正在肾功能受损或骨质蓬松状况下，提议将TDF更换为TAF。TDF与TAF同为替诺福韦(TFV)的前体物质，其无效活性身分均为TFV。争论[32]说明TFV拥有克制Akt移位、制止磷酸化的影响，进而可克制IL-10孕育以及推广IL-12渗出，所以TFV大概拥有特定的抗HCC影响。不过因为TAF上市较晚，今朝空洞HBV相干HCC患者服用TAF与ETV大概TDF的对于比争论。

3.3   IFN是较强的免疫调治剂，既拥有抗病毒影响，又拥有抗肿瘤影响

IFN除了也许直接抗病毒之外，还能克制肿瘤细胞的增殖迁徙以及侵害[33]，也许克制血管天生，也也许削减肿瘤体积，减小结节[34]。

一项Meta分解[35]再现，与比照组比拟，病灶＜3 cm的HCC患者术后选择IFN施行协助调节，复发率下降50%(P=0.002)。另一项系统回首性分解[36]，席卷6项争论，纳入共1054例争论工具，与肝癌术后选择刺激剂比拟，IFN协助调节患者的肝癌复发率升高(RR=0.90)；尤为是TACE后(RR=0.80，P=0.04)和TACE毗连切除术后(RR=0.87，P=0.02)复发率下降昭著。IFN协助调节患者的病去世率也昭著升高(RR=0.72，P=0.001)，且TACE后(RR=0.75，P=0.002)和TACE毗连切除术后(RR=0.73，P=0.000)病去世率均分明下降。

228例HBV相干HCC患者经手术切除病灶后，再序贯选择TACE(126例)或TACE毗连IFN(102例)，了局说明毗连组较单用TACE组总存在率分明缩短(P＜0.05)；毗连组3年以及5年的复发率亦昭著低于单用TACE组(P＜0.05)[37]。Meta分解对于HBV/HCV相干HCC患者协助利用PEG-IFN的动机施行归纳分解发明，PEG-IFN分明进步3年以及5年RFS(3年：HR=0.80，95%CI: 0.64~ 0.99，P=0.04；5年：HR=0.82，95%CI：0.70~0.99，P=0.04); 对付颠末根治性手术调节的患者，利用PEG-IFN者5年总存在率分明擅长未利用者(P=0.03)[38]。

樊嘉院士团队[39]正在2022年宣布了IFN改善糖代谢以及免疫微境况的争论，发明IFNα与抗PD-1免疫毗连用药后CD8+T淋巴细胞表达昭著推广，弗成切除HCC患者对于基于IFNα的抗PD-1免疫毗连调节临凯丽环球床应对昭著。钦纶秀团队[40]争论发明PD-1阻断毗连IFNα对于HCC拥有合资影响，PEG-I凯丽钻石团队FNα除了煽动抗肿瘤免疫反应自己之外，还也许孕育有利于PD-1阻断的微境况。

IFNα可经过克制血管天生、增强肿瘤的免疫原性、对于肿瘤细胞施行免疫调治克制肿瘤细胞，进而可抗多品种型的肿瘤。即使肝癌根治术是HCC患者首选的无效调节方式, 但根治术后HCC复发率仍很高, 3年复发率为50%~70%。IFN调节可升高乙型肝炎相干HCC患者TACE后复发率, 并进步其存在率。Qu等[41]争论也说明, 乙型肝炎相干HCC患者术后采用IFN调节可升高复发率, 并进步存在率。

3.4   NAs联用IFN，大概有助于进步总存在率或升高HCC复发

一项前瞻性争论[42]了局说明，手术切除/RFA术后马上利用PEG-IFNα毗连ETV(早期毗连用药组)2年以及8年无复产生存率和8年总存在率昭著高于1年后毗连调节(晚期毗连用药组)或单用NAs(简单调节组)(P值均＜0.05)。同时，调节48周后，早期毗连调节组的HBsAg基线水平升高＞1500 IU/mL的患者比率昭著高于NAs简单调节组以及晚期毗连调节组(P值均＜0.05)。多变量分解再现，早期毗连调节、调节48周后HBsAg升高＞1500 IU/mL与病去世率以及疾病复发率升高相干。与零丁的NAs比拟，PEG-IFNα-2a以及NAs序贯调节为进步患者的5年存在率和2年或5年复发率供给了更无效的政策[43]。

综上所述，HBV相干HCC患者只有HBsAg阴性，不管HBV DNA是否可检测出，均应马上予以一线NAs抗病毒调节。同时，正在调节历程中每3~6个月监测随访，须要时施行HBV DNA高敏检测，若呈现低病毒血症，适时保养调节规划。其余，无PEG-IFNα利用禁忌证的患者，术后可利用PEG-IFNα毗连NAs调节。

4小结

HBV复制是HCC复发的主要安全因素，利用NAs抗病毒药物是直接且安全性优秀的主要根底调节。抗病毒调节恐怕昭著改善HBV相干HCC患者的疾病掘起以及调节了局，升高HBV相干肝癌患者术后复发告急，改善存在。所以，正在根治性或系统性调节施行前后均须要予以全程抗病毒调节。HBV相干HCC患者，若HBsAg阴性，提议尽早利用ETV、TDF或TAF施行抗病毒调节，有条件的患者还可毗连PEG-IFNα调节。

引证本文 Citation

冯明洋, 王晖. HBV相干肝细胞癌患者抗病毒药物的挑选[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(11): 2452-2456.