存在于细胞外液的营养物质 存在于细胞外液的营养物质是什么

微境况中的代谢改革昭著调治肿瘤免疫敏锐性，但其潜伏体制尚没有领会。

2023年5月12日，清华大学江鹏、武汉科技大学祝海川及北京大学张新祥独特通讯正在Cell Metabolism正在线宣布了题为“Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity ofCD8+Tcells in the tumor microenvironment”的争论论文，该争论报道延胡索酸水合酶(FH)缺失的肿瘤展现出克制功能性CD8+T细胞的激活、扩增以及疗效，并增强恶性增殖才略。

体制上，肿瘤细凯丽环球胞FH耗竭使延胡索酸正在肿瘤间质液中积存，延胡索酸推广可直接使ZAP70正在C96以及C102处虎魄酸化，并使其浸润凯丽钻石团队CD8+T细胞的活性耗费，进而克制CD8+T细胞的活化以及体内外抗肿瘤免疫反应。其余，经过推广FH表达削减延胡索酸，强烈增强了抗CD19 CAR - T细胞的抗肿瘤效用。所以，这些发明证实了延胡索酸正在掌握TCR记号传导中的影响，并说明延胡索酸正在肿瘤微境况(TME)中的积存是凯丽环球CD8+T细胞抗肿瘤功能的代谢屏蔽。总之，该争论说明延胡索酸耗尽大概是肿瘤免疫调节潜伏的主要政策。

癌症的特征是陆续的基因改变，导致没有受掌握的繁殖以及散布到体魄的其他Calerie部位。基因组的没有牢靠性会孕育新抗原，这些抗原也许被拿获、加工并呈递给CD8+T细胞，导致T细胞被激活、判别并靶向癌细胞。ZAP70是一种蛋白酪氨酸激酶，正在CD8+T细胞激活的煽动事宜中起枢纽影响。临床上，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的生存已被证实与患者预后以及存在率的改善相关。

然而，除了新抗原呈递缺失或对于T细胞孕育的细胞因子没有敏锐等外正在因素外，肿瘤还也许经过免疫编写肿瘤微境况(tumor microenvironment, TME)来克制T细胞浸润以及活化或向导功能闭塞(或萎缩)，进而取得窜匿免疫判别以及/或损坏的才略。所以，深切领会TME中的免疫编写大概为抗肿瘤免疫供给见解。真相上，一经开垦了许多用于调节癌症的免疫疗法，席卷免疫反省点克制剂阻断以及工程细胞疗法。然而，主要因为微境况克制，这些免疫疗法每每免疫功能庸俗，所触及的分子体制正在很大水准上仍然未知。

文章模式图（图源自Cell Metabolism）

像癌细胞一律，席卷T淋巴细胞正在内的免疫细胞依附于TME中的某些营养物质来存在、扩展或激活。比如，活化的T细胞利用糖酵解来供给能量，一些氨基酸——席卷谷氨酰胺、精氨酸以及天冬酰胺——和脂肪酸以及甾醇等脂质分子被证实对于T细胞的无效活化以及/或扩增是必弗成少的。因为代谢须要以及T细胞功能都与TME出色相干，所以T细胞的抗肿瘤功能轻易受到TME营养身分以及组成改变的作用，比如缺氧对于TIL功能的作用较大。

加紧散乱的癌细胞的沃伯格效应(Warburg effect)与T细胞夺取葡萄糖，克制了它们的抗癌功能。异样，肿瘤细胞中的谷氨酰胺熔解影响强烈地疏导T细胞的代谢以及功能。除了营养合作外，TME中积存的代谢物也作用T细胞的功能。据报道，糖酵解孕育的乳酸、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)孕育的犬尿氨酸以及肿瘤细胞坏去世孕育的钾的推广会克制T细胞的抗肿瘤才略。迩来，脂质积存也被证实正在向导T细胞功能闭塞中起枢纽影响。即使代谢须要以及改变对于T细胞的作用越来越领会，但对于代谢安排若何帮忙肿瘤细胞窜匿T细胞杀伤的报道仍然很是有限。

该争论报道延胡索酸水合酶(FH)缺失或失活的肿瘤细胞正在肿瘤间质液中积存延胡索酸，它也许正在TMECD8+T细胞中螯合ZAP70的C96以及C102，并导致CD8+T细胞活化以及对于恶性细胞的免疫反应的阻断。正在临床前模子中，FH的上调可进步嵌合抗原受体T (CAR - T)细胞正在体内以及体外的抗肿瘤效用。这些发明露出了肿瘤细胞源性延胡索酸盐经过浸润CD8+T细胞调治抗肿瘤免疫检测的影响，这大概对于肿瘤免疫调节拥有主要的调节意思。

清华大学生命迷信学院江鹏、武汉科技大学祝海川、北京大学张新祥为论文独特通讯作家。清华大学生命迷信学院博士后程洁、博士生严金鑫、北京大学化学与分子工程学院博士后刘莹以及武汉科技大学生命迷信与强健学美商凯丽院史江舟为论文独特第一作家。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00171-7#%20